Dr Benjamin THOREAU, Médecine Interne, CHU de Tours
La sclérodermie systémique est une maladie auto-immune rare et complexe dont la compréhension a beaucoup progressé ces dernières années grâce aux avancées de la recherche. Elle résulte d’interactions étroites entre les vaisseaux sanguins, le système immunitaire et les tissus conjonctifs, conduisant à des phénomènes de spasmes vasculaires, un durcissement progressif de la peau et parfois des organes internes, et des marqueurs d’auto-immunité.
Elle touche principalement les femmes (de trois à sept femmes pour un homme selon les études), allant de formes bénignes à des atteintes sévères.
1. Les vaisseaux sanguins : la première cible
L’atteinte précoce des petits vaisseaux (ou capillaires) constitue un événement central. Très tôt, les cellules qui tapissent la paroi vasculaire (cellules endothéliales) sont agressées et perdent leur capacité à réguler la circulation. Elles deviennent anormales, se contractent et favorisent les phénomènes de vasospasmes. Avec l’évolution de la sclérodermie systémique, il y a progressivement une diminution voire une disparition des capillaires, visible au cours de l’examen des vaisseaux en microscopie au niveau des capillaires des doigts : la capillaroscopie.
Cette dysfonction s’accompagne d’une production déséquilibrée de substances vasoconstrictrices et de facteurs altérant la réparation tissulaire. Le sang circule alors difficilement dans les extrémités, avec des crises paroxystiques par exemple déclenchées par le froid, expliquant le phénomène de Raynaud. À long terme, la paroi s’épaissit et se fibrose, limitant encore la perfusion. Ces anomalies vasculairespeuvent se compliquer d’ulcérations digitales.
2. Le système immunitaire : un emballement durable
Le système immunitaire, censé protéger l’organisme, se dérègle et produit des autoanticorps dirigés contre son propre organisme. Certains sont spécifiques de la sclérodermie systémique, notamment les anticorps anti-centromères, anti-topoisomérase I (ou anti-Scl70), et anti-ARN polymérase III. Ils aident les cliniciens pour porter le diagnostic de sclérodermie systémique. Certains autres auto-anticorps ne sont pas spécifiques de la sclérodermie mais semblent être associés à des atteintes d’organe plus fréquentes (comme par exemple les anticorps anti SSA/52 kD associés à une atteinte pulmonaire). D’autres anticorps non spécifiques de la sclérodermie systémique induisent des altérations cellulaires et biologiques propres (rôle pathogène) par exemple en participant à l’activation ou la disparition de cellules endothéliales (Ac anti-cellules endothéliales), ou à l’activation des fibroblastes et la production de médiateurs inflammatoires comme certains auto-anticorps anti-fibroblastes.
Certains lymphocytes T (coordinateurs de la réponse immunitaire) et lymphocytes B (producteurs d’anticorps) deviennent hyperactifs et libèrent des médiateurs comme des cytokines qui entretiennent et favorisent les phénomènes de fibrose via par exemple la production de collagène.
Ces signaux aggravent par ailleurs la souffrance vasculaire et entretiennent la boucle physiopathologique entre inflammation, atteinte endothéliale et fibrose.
3. La fibrose : une cicatrisation excessive
La fibrose correspond à une accumulation anormale de tissu conjonctif dans la peau et/ou les organes comme le poumon. Les fibroblastes (cellules fabriquant le collagène) deviennent hyperactifs sous l’influence de cytokines ou de facteurs de croissance et se transforment en myofibroblastes, responsables d’un dépôt excessif de matrice extracellulaire à l’origine par exemple d’un durcissement de la peau et de la perte de sa souplesse. Les mêmes phénomènes peuvent survenir dans les organes profonds, comme le poumon ou le tube digestif, et altérer à termes leur fonctionnement. Plusieurs voies moléculaires participent à cette activation prolongée ouvrant potentiellement la voie à des cibles thérapeutiques innovantes futures.
4. Potentiels facteurs favorisants
La cause de la sclérodermie systémique n’est pas unique et clairement identifiée, et peut résulter de multiples facteurs :
– Certaines versions de gènes (polymorphismes génétiques) impliqués dans les fonctions du système immunitaire, la régulation de l’inflammation ou la réparation tissulaire sont associés au développement de la sclérodermie systémique ou à des atteintes particulières. Il est à noter que la sclérodermie systémique n’est pas une maladie génétique monogénique (il n’y a pas de mutation génétique uniquement suffisante pour induire une sclérodermie) ;
– Certains facteurs environnementaux peuvent favoriser une sclérodermique systémique, comme par exemple l’exposition à la silice cristalline (reconnue comme maladie professionnelle), et potentiellement à certains solvants ou hydrocarbures.
– La prédominance féminine de la sclérodermie systémique pourrait en partie s’expliquer par des mécanismes liés au chromosome X et à la grossesse. Chez certaines femmes, l’inactivation du chromosome X est biaisée, entraînant une surexpression de gènes de l’immunité portés par ce chromosome. La grossesse constitue un autre facteur potentiel via la persistance de cellules du fœtus dans l’organisme de la mère. La persistance accrue de ces cellules chez les patientes atteintes de sclérodermie systémique pourrait moduler l’immunité et contribuer à la maladie.
5. Perspectives thérapeutiques
Les avancées de la recherche sur la sclérodermie systémique ouvrent des opportunités thérapeutiques dans l’avenir afin de cibler plus précisément certains mécanismes de la maladie.
Outre les approches classiques (immunosuppresseurs), de nouvelles approches visent à moduler la réponse immunitaire (comme les inhibiteurs de JAK, les CAR-T ou les anticorps thérapeutiques bispécifiques) ou bloquer des médiateurs clés comme le TGF-β, ou d’autres molécules impliquées dans les processus de fibrose (anti fibrosants), afin d’interrompre le cercle vicieux entre inflammation, atteinte vasculaire et fibrose.
De nombreuses inconnues persistent, nécessitant une poursuite de la recherche dans la compréhension des mécanismes et interactions complexes régissant les dysfonctions rencontrées au cours de la sclérodermie, afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques aux patients.
Le Groupe Francophone de Recherche sur la Sclérodermie (GFRS) soutient activement ces travaux et favorise les échanges entre chercheurs et cliniciens pour mieux comprendre la maladie, améliorer les stratégies de traitement et la qualité de vie des patients.