Auteurs: Chung L. , Silver R. M. , Steen V., Furst D.E., Castelino F.V. , Trojanowski M., Spiera R. , Domsic R. , Rodriguez-Pla A. , Katsumoto T.R. , Goulaouic H. , Wang H., Espinasse M. , El-Chemaly S. , Wang R.
Revue Rheumatology (Oxford)
PMID: 40088930
DOI: 10.1093/rheumatology/keaf062
Résumé de Benjamin CHAIGNE
Introduction :
La sclérodermie systémique cutanée diffuse (dcSSc) est une pathologie rare et sévère, caractérisée par de la fibrose, une dysrégulation immunologique et une vasculopathie. L’implication des lymphocytes Th17 et une dérégulation de la balance Th17/Treg ont été rapportées dans la dcSSc. Le belumosudil est un inhibiteur de la protéine kinase 2 contenant un domaine coil enroulé (ROCK2). ROCK2 est une protéine impliquée dans la fibrose pulmonaire, et son inhibition a été étudiée dans la réaction greffon contre l’hôte (GvH), ce qui a conduit à son autorisation de mise sur le marché aux États-Unis pour le traitement de la GvH. Dans l’étude rapportée dans cet article, les auteurs présentent un essai de phase 2 évaluant l’efficacité, la tolérance et la pharmacodynamie de l’utilisation de belumosudil dans la dcSSc.
Patients et méthodes :
Design de l’étude : Il s’agit d’une étude randomisée contrôlée, en double aveugle, multicentrique (n = 16 sites) nord-américaine, évaluant l’efficacité, la tolérance et la pharmacodynamie de l’utilisation de belumosudil dans la dcSSc pendant 28 semaines.
Critères d’inclusion : Les patients inclus avaient une SSc définie selon les critères ACR/EULAR 2013, de forme cutanée diffuse, évoluant depuis moins de 5 ans par rapport au premier signe (hors Raynaud), avec une atteinte cutanée évaluée par le mRSS ≥ 15 et ≤ 35, une maladie active (augmentation du mRSS de 3 points, ou 2 points avec l’apparition d’une nouvelle zone cutanée, ou l’apparition de 2 nouvelles zones cutanées, ou tous symptômes suggérant une activité cutanée) au cours des 6 mois précédant le screening.
Les critères d’exclusion incluaient une fonction pulmonaire (CF) ≤ 50 % de la valeur prédite et une crise rénale sclérodermique dans les 4 mois avant la participation.
Les patients éligibles ont été randomisés dans trois groupes (1:1:1) pour recevoir du belumosudil à 200 mg une fois par jour (QD), deux fois par jour (BID), ou un placebo pendant 24 semaines et 4 semaines de suivi (période en double aveugle). Après la levée de l’aveugle, les patients ayant reçu du belumosudil ont continué la même posologie, tandis que les patients ayant reçu un placebo ont été rérandomisés pour l’un des dosages de belumosudil pendant 24 semaines supplémentaires (extension en ouvert).
L’objectif primaire était d’évaluer la probabilité de réponse, définie par le nombre de patients ayant un ACR CRISS ≥ 0,6 à 24 semaines.
Résultats :
Trente-cinq patients (26 femmes) ont été inclus entre juillet 2019 et décembre 2022. Le score cutané modifié de Rodnan (mRSS) à l’inclusion était de 24 [15-35] unités. Dix-sept patients avaient une pneumopathie interstitielle diffuse (PID). Vingt-huit patients recevaient du MMF et six du MTX. Onze patients ont reçu du belumosudil 200 mg QD, 12 ont reçu 200 mg BID et 12 ont reçu un placebo.
Le critère principal, un score CRISS ≥ 0,60 à la semaine 24, n’a pas montré de signal d’efficacité entre les groupes traité par belumosudil et ceux traités par placebo (odds ratio : 1,06 [0,19-5,82 ; p = 0,9472] pour le groupe QD et 0,39 [0,07-2,35 ; p = 0,3078] pour le groupe BID). Le nombre de patients ayant un score CRISS ≥ 0,6 à la semaine 24 était similaire entre les groupes belumosudil QD, BID et placebo (3 [27,3%] vs 2 [16,7%] vs 6 [50,0%]).
Concernant la tolérance, les auteurs rapportent des profils de sécurité similaires pendant les périodes en double aveugle et en ouvert, sans décès ni événements indésirables mettant en jeu le pronostic vital. Trente-trois patients (94,3%) ont présenté un ou plusieurs événements indésirables (AE), principalement des troubles digestifs.
Conclusion :
Aucun signal d’efficacité pour le belumosudil n’a pu être détecté dans cette étude exploratoire de phase 2, interrompue prématurément en raison de difficultés de recrutement. Les principales limites évoquées par les auteurs incluent le petit effectif, l’effet plafond de verre lié à l’utilisation d’un immunosuppresseur en traitement de fond, et une définition trop large de l’activité de la maladie.