Introduction et objectif(s) de l’étude
Au cours de la sclérodermie systémique (ScS), les trois autoanticorps spécifiques les plus fréquents – anti-centromères (ACA), anti-topoisomérase I/anti-Scl70 (ATA) et anti-ARN polymérase III (RNAP3) − sont intégrés aux critères de classification ACR/EULAR 2013 et classiquement associés à des phénotypes cliniques et des pronostics distincts.
Le sous-groupe de patients ScS négatifs pour ces trois anticorps (patients « triple négatif », TN) reste mal caractérisé, avec des prévalences très variables selon les cohortes internationales, allant de 2 à 14%.
L’objectif était d’évaluer la prévalence des patients ScS TN au sein du registre italien SPRING et décrire leurs caractéristiques démographiques, cliniques et sérologiques par comparaison aux patients positifs pour au moins un des trois anticorps spécifiques.
Méthode(s)
Il s’agissait d’uneétude de cohorte rétrospective, multicentrique, issue du registre national italien SPRING incluant 38 centres de référence. Les patients ScS inclus étaient adultes, répondant aux critères de classification ACR/EULAR 2013, avec un profil immunologique disponible.
Les données immunologiques recueillies étaient le statutANA et aspect (IFI sur cellules HEp-2) ; et les statuts ACA, ATA, anti-Ro52, RNAP3, testés selon les procédures propres à chaque centre.
Les patients TN étaient définis par l’absence d’ACA, d’ATA et de RNAP3, quel que soit le statut ANA. Les patients étaient définis comme « quadruple négatif » en cas d’ANA négatifs OU ANA positifs avec un pattern autre que nucléolaire.
Les données socio-démographiques, les comorbidités, les atteintes viscérales et les traitements reçus étaient recueillis du diagnostic jusqu’au dernier suivi.
Résultat(s)
Au total, 1480 patients ScS ont été inclus ; 88,4% de femmes, un âge moyen au diagnostic de 59 ± 17 ans, et une forme cutanée limitée dans 67,1 % des cas.
Parmi eux, 295 patients (19,9%) étaient TN et 1185 patients (80,1%) positifs pour au moins un anticorps spécifique (ACA 54,3%, ATA 43,6%, RNAP3 2,1%).
Comparaison des patients TN vs. autres patients ScS
Au sein des patients TN, on observaitplus d’hommes (19,0% vs. 9,8%, p < 0,001), et pas de différence de sous-type cutané de la maladie. Les anticorps anti-SSA/Ro (14,6% vs. 8,7%) et anti-SSB/La (3,1% vs. 1,2%) étaient plus fréquents. La faiblesse musculaire était plus fréquente (16,7% vs. 10,1%, p = 0,003), et les CPK plus élevées (126,2 vs. 92,5 UI/mL, p = 0,002). La PID était également plus fréquente, avec davantage de réticulations (19,3% vs. 14,3%, p = 0,038) et de rayons de miel (10,2% vs. 4,0%, p < 0,001) au TDM-HR; et une CVF et une DLCO plus basses (respectivement 97,0% vs. 102,9%, p < 0,001; et 66,4% vs. 71.0%, p = 0,004). En revanche, on notait une atteinte vasculaire moins fréquente, avec moins d’ulcères digitaux (17,3% vs. 22,8%, p = 0,04) et moins de calcinose (8,2% vs. 12,8%, p = 0,027).
Sur le plan thérapeutique, les patients TN bénéficiaient plus fréquemment des corticoïdes (79,3% vs. 67,9%, p = 0,003), de cyclophosphamide (43,4% vs. 26%, p < 0,001), d’hydroxychloroquine (58,8% vs. 47,8%, p = 0,03) et d’azathioprine (38,5% vs. 22,3%, p = 0,002); et moins souvent d’inhibiteurs calciques (80,1% vs. 87,7%, p = 0,005) et de la PDE5 (4% vs. 20%, p < 0,001).
Comparaison des patients QN vs. autres patients ScS
Parmi les patients quadruple négatifs (n = 209, 14,1%), on observait un profil globalement superposable : CPK plus élevées, PID plus fréquente au TDM-HR (réticulations 23% vs. 14%, p = 0,002; rayons de miel 12% vs. 4%, p < 0,001), fonction respiratoire plus altérée (CVF 97,1% vs. 102,5%, p = 0,009; DLCO 66% vs. 70,1%, p = 0,017), recours plus fréquent aux corticoïdes (80% vs. 68%, p = 0,004) et au cyclophosphamide (46% vs. 27%, p < 0,001).
Conclusion
Les patients TN identifient un sous-groupe distinct de patients ScS, avec un phénotype clinique différent de celui des patients positifs pour au moins un anticorps spécifique, proche de la « scléromyosite »: prévalence accrue d’atteinte musculaire et de PID, associée à une atteinte vasculaire moins fréquente. Des tendances similaires sont retrouvées chez les patients quadruple négatifs.
Message(s) clé
Points forts
- Il s’agit à ce jour de la plus grande étude évaluant la prévalence et le phénotype des ScS triple négatifs.
- L’intérêt de l’étude est aussi la description des patients quadruple négatifs, la fluorescence nucléolaire étant classiquement associée aux spécificités rares d’anticorps (non recherchées ici).
Limites
- La principale limite de l’étude est l’absence de données sur les spécificités rares d’anticorps dans le groupe triple négatif (anti-Th/To, anti-NOR90, anti-PM-Scl, anti-U3RNP ou anti-fibrillarine, anti-U1RNP, anti-Ku, etc…), à l’origine d’une grande hétérogénéité, avec des patients réellement dépourvus d’anticorps identifiables en routine et des patients porteurs d’anticorps rares non recherchés. Ainsi, les résultats observés ne reflètent pas forcément un phénotype clinicobiologique réellement nouveau, mais peut-être plus simplement l’association déjà bien établie entre le phénotype myosite-PID et ces anticorps rares (anti-PM-Scl, anti-Ku notamment).
- On peut également pointer l’hétérogénéité du groupe comparateur, regroupant indistinctement les patients ACA+ (54,3%), ATA+ (43,6%) et RNAP3+ (2,1%), sans stratification selon l’anticorps spécifique. Une analyse stratifiée (TN vs. ACA+ isolés, TN vs. ATA+ isolés, TN vs. RNAP3+ isolés) − non réalisée dans cette étude − aurait permis de mieux isoler la spécificité propre du phénotype triple négatif.
Batani V, Cavazzana I, Orlandi M, et al. Clinical and serological features of triple autoantibody-negative patients with systemic sclerosis: insights from the multicentric SPRING registry of the Italian Society for Rheumatology. RMD Open. 2026 May 13;12(2):e006495. (PubMed)