Toby M Maher, Shervin Assassi, Arata Azuma, Vincent Cottin, Anna-Maria Hoffmann-
Vold , Michael Kreuter ; FIBRONEER-ILD Trial Investigators. N Engl J Med 2025;392:2203-14.
doi: 10.1056/NEJMoa2503643.
Contexte :
Dans les deux essais de phase 3 FIBRONEER-IPF (Nérandomilast chez les patients atteints de
fibrose pulmonaire idiopathique, réf.1) et FIBRONEER-ILD (Nérandomilast chez les patients
atteints de fibrose pulmonaire progressive, réf.2), publiées dans The New England Journal
of Medicine, le nerandomilast a atteint le critère d’évaluation principal en réduisant
significativement la baisse de la capacité vitale forcée (CVF) sur 52 semaines, comparé à un
placebo, soutenant son rôle dans le ralentissement de la progression de la maladie dans la
fibrose pulmonaire idiopathique et progressive. Ces deux essais cliniques mettent en
évidence le potentiel du nérandomilast comme inhibiteur de PDE4B premier de sa classe
pour la fibrose pulmonaire idiopathique et progressive, démontrant l’efficacité en
monothérapie ou avec des antifibrotiques existants.
Méthodes
L’essai FIBRONEER-ILD (Nérandomilast chez les patients atteints de fibrose pulmonaire
progressive), est un essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé versus
placebo, qui a analysé l’efficacité et la sécurité du nérandomilast sur une période minimale
de 52 semaines chez les patients atteints de fibrose pulmonaire progressive dont les
patients avec Sclérodermie. Les patients éligibles avaient 18 ans ou plus avec un diagnostic
de pneumopathie interstitielle autre que la FPI et une maladie pulmonaire fibrosante
étendue de plus de 10% au tomodensitométrie (TDM) de haute résolution et des critères de
progression. Les patients avaient une CVF d’au moins 45% de la valeur prédite et une
capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) d’au moins 25% de la valeur prédite.
Les patients satisfaisaient à au moins l’un des critères suivants dans les 24 mois avant le
dépistage : une baisse relative d’au moins 10 % de la CVF attendue ; une baisse relative entre
5% à 10% de la CVF avec un état respiratoire aggravé, une extension de la fibrose sur
imagerie, ou les deux ; ou une aggravation des symptômes respiratoires et une étendue
accrue de la fibrose sur l’imagerie thoracique.
Résultats
Les chercheurs ont randomisé 1 177 patients atteints de fibrose pulmonaire progressive
d’étiologies variées, dans un rapport 1:1:1 pour recevoir 9 mg de nérandomilast deux fois
par jour (n=392), 18 mg de nérandomilast deux fois par jour (n=392) ou un placebo deux fois
par jour (n=393). Les chercheurs ont stratifié la randomisation par l’utilisation d’un
traitement antifibrotique de fond (nintédanib ou non).
Le critère d’évaluation principal était la variation absolue de la capacité vitale forcée (CVF)
par rapport à la valeur initiale, mesurée en millilitres, à la semaine 52.
Au total, 1 176 patients ont reçu au moins une dose de nérandomilast ou de placebo, dont
43,5 % suivaient un traitement de fond par nintédanib à l’inclusion. Parmi eux, 27,6 %
présentaient une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) d’origine auto-immune, 19,8 %
une pneumopathie d’hypersensibilité, 19,6 % une PID inclassable et 19,4% une
pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) de cause inconnue. La variation moyenne
ajustée de la CVF à la semaine 52 était de −98,6 ml (intervalle de confiance [IC] à 95 %,
−123,7 à −73,4) dans le groupe nérandomilast 18 mg, de −84,6 ml (IC à 95 %, −109,6 à −59,7)
dans le groupe nérandomilast 9 mg et de −165,8 ml (IC à 95 %, −190,5 à −141,0) dans le
groupe placebo (Figure 1). Le déclin de la CVF à 52 semaines était significativement réduit
avec une différence moyenne ajustée entre le groupe nérandomilast 18 mg et le groupe
placebo de 67,2 ml (IC à 95 %, 31,9 à 102,5 ; P < 0,001), et la différence ajustée entre le
groupe nérandomilast 9 mg et le groupe placebo de 81,1 ml (IC à 95 %, 46,0 à 116,3 ; P <
0,001). Cet effet bénéfique était observé tant chez les patients recevant du nintedanib que
chez ceux n’en recevant pas. De plus, une réduction significative de la mortalité a été
observée chez les patients recevant la dose de 9mg (HR = 0,60 [IC 95 % : 0,38 ; 0,95]) et de
18mg (HR = 0,48 [IC 95 % : 0,30 ; 0,79]). L’événement indésirable le plus fréquent était la
diarrhée, signalée chez 36,6 % des patients du groupe nérandomilast 18 mg, 29,5 % de ceux
du groupe nérandomilast 9 mg et 24,7 % de ceux du groupe placebo. Des événements
indésirables graves sont survenus avec des pourcentages similaires de patients dans les
groupes d’essai.
Conclusion
Les principaux points à retenir sont :
- Le nérandomilast démontre une préservation statistiquement significative de la
capacité vitale forcée (CVF) dans les IPF et les fibroses pulmonaires progressives. - Le nérandomilast est le premier inhibiteur de la PDE4B montrant un potentiel comme
monothérapie ou en ajout aux antifibrotiques standard. En tant qu’inhibiteur oral
expérimental de la PDE4B, le nérandomilast offre un nouveau mécanisme d’action.
Les résultats des essais soutiennent son utilisation soit comme un traitement autonome
ou en combinaison avec des thérapies antifibrotiques, en comblant les principales
lacunes dans les options thérapeutiques.
Dans cet essai, il n’y avait que 75 patients atteints de Sclérodermie (23 patients (5,9%),
25 (6,4%) et 27 (6,9%) respectivement dans le groupe placebo, nérandomilast 9 mg et
nérandomilast 18 mg), justifiant un essai clinique dédié dans la PID de la Sclérodermie. - Le profil de sécurité était favorable avec des événements indésirables gérables dans tous
les bras de traitement, avec la diarrhée l’événement indésirable le plus fréquemment
signalé. Les taux d’abandon en raison d’événements indésirables étaient comparables, et
aucun nouveau signal de sécurité n’est apparu.
Le fait que deux essais de phase III répondent au critère principal est une avancée majeure
pour la communauté scientifique, soulignant le potentiel du nérandomilast à avoir un impact
significatif sur les besoins non satisfaits des patients, en monothérapie ou en combinaison
avec les traitements actuels.
- Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Nerandomilast in Patients with Idiopathic
Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 18 mai 2025; NEJMoa2414108. - Maher TM, Assassi S, Azuma A, et al. Nerandomilast in Patients with Progressive
Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 18 mai 2025; NEJMoa2503643 ↩